Un equipo multidisciplinar de investigación ha identificado nuevos mecanismos que ayudan a explicar cómo la proteína PAPP-A2 favorece el crecimiento y la remodelación de los huesos, así como por qué sus efectos pueden ser diferentes según el sexo. El trabajo, desarrollado en un modelo animal, aporta nuevas evidencias para avanzar hacia tratamientos más personalizados frente a determinados trastornos del crecimiento. La PAPP-A2 es una proteína que actúa como unas ‘tijeras’ biológicas: libera el factor de crecimiento IGF1 de las proteínas que lo mantienen unido y permite que pueda actuar en los tejidos, incluido el hueso.
El estudio ha sido realizado por investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina (IBIMA Plataforma BIONAND) y de la Universidad de Málaga (UMA), con participación del Hospital Regional Universitario de Málaga y la colaboración del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, el Instituto de Investigación Sanitaria Princesa, CIBEROBN, IMDEA Alimentación y la Universidad Autónoma de Madrid.
La investigación, publicada en la revista Bone & Joint Research, tiene como primera firmante a María del Mar Fernández-Arjona y como último autor a Juan Suárez, profesor de la UMA e investigador de IBIMA Plataforma BIONAND.
Un tratamiento experimental que recupera el crecimiento
Para estudiar su función, el equipo empleó ratones que carecen del gen Pappa2 y que presentan menor tamaño corporal y alteraciones en el crecimiento óseo. Desde los primeros días de vida y durante un mes, los animales recibieron uno de los siguientes tres tratamientos: hormona del crecimiento (GH), IGF1 o PAPP-A2.
Los tres tratamientos mejoraron distintos parámetros de crecimiento, aunque mediante respuestas diferentes. La administración de PAPP-A2 aumentó el peso y la longitud corporal y mejoró la relación entre el peso y la longitud del fémur, un indicador de la estructura ósea. Estos efectos dependieron tanto del sexo como del contexto biológico asociado a la ausencia de PAPP-A2.
“Los resultados muestran que PAPP-A2 no actúa simplemente estimulando el crecimiento de forma general, sino que parece recuperar mecanismos alterados cuando existe una baja disponibilidad de IGF1. Además, hemos observado que la respuesta molecular del hueso es distinta en machos y hembras”, explica Juan Suárez.
La conexión con el sistema endocannabinoide
Uno de los principales hallazgos es la relación entre PAPP-A2 y el sistema endocannabinoide, un conjunto de moléculas y receptores presentes de forma natural en el organismo que participa en numerosas funciones, entre ellas la regulación de la formación y la resorción del hueso.
Los investigadores observaron que la ausencia de PAPP-A2 se asociaba con una mayor expresión de los receptores cannabinoides en el hueso, especialmente en las hembras. Los tratamientos hormonales redujeron esa sobreexpresión en el fémur de las hembras, mientras se incrementaban marcadores relacionados con la formación ósea y disminuía la osteopontina, vinculada a la resorción del hueso.
En las hembras tratadas con IGF1 o PAPP-A2 también aumentó la activación de STAT3, una proteína implicada en la formación del cartílago y del hueso. En conjunto, los resultados apuntan a que PAPP-A2 puede favorecer el crecimiento óseo aumentando la disponibilidad local de IGF1, estimulando la formación del tejido y limitando su resorción a través de mecanismos que varían según el sexo.
Hacia tratamientos más personalizados
La deficiencia de PAPP-A2 es una alteración genética poco frecuente que se asocia con la estatura baja de tipo Dauber-Argente (SSDA). La estatura baja de tipo Dauber-Argente (SSDA) se caracteriza por un retraso progresivo del crecimiento posnatal, microcefalia moderada, huesos largos delgados y una ligera disminución de la densidad ósea. Los pacientes presentan niveles circulantes elevados de IGF1 total debido a una alteración de la proteólisis de IGFBP-3 e IGFBP-5, lo que da lugar a una reducción del IGF1 libre. Actualmente, el tratamiento con IGF1 recombinante ha mostrado capacidad para mejorar el crecimiento en pacientes con mutaciones en este gen. Los nuevos resultados sitúan a la PAPP-A2 recombinante como una posible nueva estrategia terapéutica dirigida a restaurar de manera más fisiológica la disponibilidad de IGF1 en los tejidos.
No obstante, los autores subrayan que se trata de una investigación preclínica realizada en ratones y que serán necesarios nuevos estudios para evaluar su seguridad, eficacia y posible aplicación en personas. El trabajo refuerza, además, la importancia de incorporar el sexo como variable biológica en el desarrollo de futuras terapias para los trastornos del crecimiento.
Además de su relevancia científica, este avance presenta un importante potencial de innovación. Por ello, se ha presentado una solicitud de patente sobre esta nueva aplicación terapéutica para favorecer su futuro desarrollo y su llegada al ámbito sanitario.
