Investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) han logrado identificar una diana potencial para abordar en pacientes diabéticos una grave enfermedad cardíaca, conocida como cardiomiopatía diabética, que es una de las principales causas de muerte en este tipo de pacientes, y que aún no cuenta con ningún tratamiento farmacológico o protocolo clínico.
El estudio, publicado en la revista ‘Pharmacological Research’, describe los efectos «beneficiosos» que tiene sobre la enfermedad la activación de una proteína, el receptor nuclear ‘PPAR/d’, presente en todas las células del organismo y especialmente abundante en órganos y tejidos con metabolismo más activo, como el músculo esquelético, el corazón, el hígado o el tejido adiposo.
La activación de este receptor puede ayudar a frenar los procesos de la inflamación y la fibrosis, que son algunas de las causas de la cardiomiopatía diabética, tal y como han demostrado en modelos animales de laboratio y células cardíacas humanas en condiciones de hiperglucemia, según un comunicado del CIBER.
«La mayoría de estas patologías se asocian a una disminución en la actividad transcripcional de ‘PPAR/d’ y, de hecho, se ha sugerido que su activación podría ser útil para tratarlas. Una reducción en la actividad de esta proteína también está implicada en el desarrollo de varios trastornos cardíacos. En paralelo también tiene un rol importante en la regulación de la inflamación y la remodelación de los tejidos», ha afirmado el investigador del área de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM), Manuel Vázquez-Carrera, que ha codirigido el estudio junto con Xavier Palomer, ambos pertenecientes a la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación de la Universidad de Barcelona (UB), el Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB) y el Instituto de Investigación San Juan de Dios (IRSJD).
Tras ello, ha explicado que muchos de los genes regulados por ‘PPAR/d’ están implicados en el metabolismo de los lípidos y la glucosa, por lo que se relaciona con enfermedades metabólicas con un trasfondo inflamatorio como la resistencia a la insulina inducida por la obesidad o la diabetes, la dislipemia o la enfermedad del hígado graso metabólico.
Esta proteína es parte de la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) más abundante en el corazón, aunque el reservorio energético que contiene apenas es suficiente para mantener la función cardíaca durante más de diez segundos, y que obtiene mediante la oxidación de ácidos grasos (70 por ciento) y, en menor medida, de otros sustratos como la glucosa o el lactato.
En casos de diabetes u obesidad, la resistencia a la insulina en el miocardio determina que el corazón obtenga energía casi exclusivamente a partir de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, lo que causa una acumulación de lípidos en el tejido muscular del corazón y genera lipotoxicidad, que deriva en una demanda aún mayor de oxígeno por parte del músculo cardíaco.
Por otro lado, la activación de factores de transcripción proinflamatorios y profibróticos (NF-kB y AP-1), propiciada por la hiperglucemia diabética y la lipotoxicidad, hace que se impulse el proceso de remodelación cardíaca, que a su vez incrementa la ridigez del miocardio y altera la capacidad de relajación cardíaca después de la contracción. Esta activación induce la muerte celular de los cardiomiocitos, lo que también contribuye a la disfunción contráctil en la cardiomiopatía diabética .
«En conjunto, todos estos procesos dan lugar a remodelación cardíaca extracelular, la disfunción contráctil, la hipertrofia ventricular izquierda y la miocardiopatía dilatada, que conllevan finalmente la insuficiencia cardíaca», ha indicado Palomer.
Por tanto, la activación de ‘PPAR/d’ permite inhibir la vía de las proteínas quinasas activadas por mitógenos, previniendo la inflamación y la fibrosis «no sólo en el corazón, sino también en otros órganos y tejidos como el hígado, el pulmón, el riñón, o incluso el músculo esquelético, en varios cuadros patológicos».
Cabe destacar que, en agosto de 2024, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) aprobó el uso de un nuevo agonista selectivo de ‘PPAR/d’ conocido como ‘seladelpar’ para tratar la colangitis biliar primaria, una enfermedad crónica y rara que afecta a los conductos biliares y puede causar daño hepático grave. Desde febrero, la solicitud de autorización para su comercialización en la Unión Europea está también en revisión.
«En este escenario de salud global, podría pensarse que las compañías farmacéuticas podrían tener cada vez más interés en la investigación y el desarrollo de este tipo de fármacos para el tratamiento de la cardiomiopatía diabética», ha afirmado el equipo de investigación, en la que también han participado Fátima Crispi, del CIBER del área de Enfermedades Raras (CIBERER) en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, BCNatal (Hospital Sant Joan de Déu y CLINIC-IDIBAPS); y Francisco Nistal, del área de Enfermedades Cardiovasculares del CIBER(CIBERCV), la Universidad de Cantabria y el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla y Walter Wahli de la Universidad de Lausanne (Suiza), entre otros.
